南科大化学系张绪穆课题组在,发表研究成果

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化学是科学研究的基础,关系到人们衣食住行的方方面面,对社会的发展有着重要的意义。比如,青蒿素的发现就拯救了一大批疟疾患者的生命。在制药过程中,往往需要应用大量的化学反应来发现和合成药物。

近日,我校化学系讲座教授张绪穆课题组再次在国际顶尖化学期刊《美国化学会志》
(J. Am. Chem. Soc., IF =
14.357)上发表论文。论文介绍了一类新型手性氧杂螺环骨架O-SPINOL的设计和简易合成方面的研究成果,其衍生的新配体O-SpiroPAP可以用于Bringmann内酯高效、高对映选择性氢化。这一工作由张绪穆教授课题组博士后陈根强、研究助理林碧津、硕士生黄佳明、本科生赵凌宇、陈奇姝、贾世鹏共同完成。我校前沿与交叉科学研究院研究副教授殷勤和化学系教授张绪穆为共同通讯作者
(Doi: 10.1021/jacs.8b03642)。

Ugi四组分反应是一项广泛应用于药物发现的反应。这个反应发现于20世纪60年代,在有机化学中具有举足轻重的地位。但是,传统的Ugi反应所得到的分子一般是难以分离的消旋体。而借助现有的合成手段只合成其中一个异构体又非常困难,并且效率低下。半世纪以来全球的科学家们苦思冥想,一直没有找到只合成一个对映异构体的有效方法。

张绪穆,南方科技大学化学系讲席教授、系主任。国家千人计划特聘专家,国家千人计划联谊会化学化工专委会主任。在不对称氢化、不对称氢甲酰化、线性氢甲酰化以及化学合成工艺开发等领域有重要的国际影响力。张绪穆教授在Science;
J. Am. Chem. Soc.; Angew. Chem.
等学术刊物上发表学术论著300余篇,论文他引>15000多次,
其中单篇论文他引>1300次,H index
>75。张绪穆教授2002年获得美国化学会Arthur C. Cope Scholar
奖,是第一位荣获此奖的来自中国内地科学家。张绪穆教授发展的张烯炔环异构化反应(Zhang
enyne
cycloisomerization)因其重要性成为以其姓氏命名的人名反应,目前全球仅有不到五位华人有此殊荣。除了学术上卓有成就,他在产学研结合上也有着不俗成绩,以技术为支撑创办多家公司,均取得不错的经济效益。

2018年9月14日,南方科技大学化学系教授谭斌团队在国际顶尖学术期刊《科学》上以长文的形式在线发表了题为Asymmetric
phosphoric acid-catalyzed four-component Ugi
reaction的论文。这一基础研究的突破,解决了近60年来合成化学家一直挑战的科学难题,即怎样实现Ugi四组分反应立体化学的有效控制。

为了解张绪穆课题组近期的科研成果及其在推进理论创新和实际应用领域的意义,我们走访了张绪穆教授。

值得一提的是,该项研究的主导者,通讯作者谭斌正是南科大培养的第一位杰青获得者。另一位通讯作者是来自加州大学洛杉矶分校的合作者K.N.Houk教授。谭斌课题组的博士生张健与留美博士后余沛源为共同第一作者。该项研究得到了国家自然科学基金委、南科大校长基金、深圳市科创委的资助。这项成果是第一篇全过程在南科大完成的,并以第一通讯单位发表的Science文章,见证了南科大科研实力的飞速发展。

永利皇宫网址 1采访张绪穆教授

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Q:请问您这次《美国化学会志》研究结果在化学学科领域取得了哪些新突破?解决了什么难题?

攻克催化小反应 挑战立体化学大问题

A:这次研究的重点是一类新型手性氧杂螺环骨架O-SPINOL的设计和简易合成及其在轴手性分子合成中的应用。反应的亮点之一在于发展了一类原创性合成策略构建新的螺环骨架,从此骨架出发预期可以发展多样性的配体库,这些配体可能在重要生理活性化合物或手性药物的合成中起到重要的作用。当然这个成果本身更侧重于前沿基础科学研究的理论推进。加强前沿基础研究,是提高我们科研领域原始性创新能力、积累智力资本的重要途径,也是我们跻身世界科技强国的必要条件和建设创新型国家的根本动力和源泉。

药物分子的立体化学很重要,立体化学相反的两种物质(称为对映异构体,如同左手和右手,呈镜面对称但不能重合)具有不同的药理性质,往往其中只有一种是有效的,而另外一种则可能是有害的。传统的Ugi反应所得到的分子一般是难以分离的消旋体,而借助现有的合成手段只合成其中一种异构体非常困难,并且效率低下。

Q:除了上述研究,您近期还有哪些研究成果?

在此之前,谭斌一直致力于有机催化不对称合成的研究,以通讯作者的身份共发表30余篇期刊论文,影响因子大于10的论文20篇,单篇引用最高396次,其中包括1篇Nature
Chemistry(自然化学,影响因子26.201)等。

A:今年年初,我们课题组在《美国化学会志》发表了简单酮高效、高选择性不对称还原胺化论文。手性胺类化合物广泛存在于天然产物及手性药物中,手性胺的合成因此吸引了大量化学家的目光。我们在工作中采用钌作为金属源,便宜的醋酸铵作为胺源,在氢气作为还原剂的条件下,直接对简单烷基芳基酮进行了不对称还原胺化得到非常有价值的手性伯胺,并且取得了高效、高选择性以及宽的底物范围的结果。(J.
Am. Chem. Soc. 2018, 140, 2024–2027.)

为了挑战立体化学问题,谭斌带领课题组成员做了很多努力。经过多次反复论证,他们最后的设想是利用手性磷酸实现对映选择性的Ugi四组分反应。

不久前,国际权威期刊《自然•通讯》(Nature
Communications)在线发表了我和武汉大学吕辉副教授以及南科大钟龙华副教授在不对称氢甲酰化领域的研究成果(DOI:
10.1038/s41467-018-04277-7)。在氢甲酰化这个领域里做不对称合成很难做,做出手性控制好的高频、核心的催化剂和配体,全世界可能做出来的只有大概不到十个,其中有五个是我们小组做的。1,
2-二取代烯烃不对称氢甲酰化的区域选择性调控是氢甲酰化领域的研究难点之一。我们团队在烯烃底物中引入大位阻硅基,利用硅基的位阻效应,对1,2-二取代烯烃不对称氢甲酰化的区域选择性进行调控。做个形象点的比喻,这个位阻原理就如同放置了一个障碍物,实现区域选择性调控,从而得到我们想要的β取硅基手性醛。这个产物可以高效地转化为手性β这羟基酸,而手性β基羟基酸则可以应用到制药领域。

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今年以来,我们南科大团队陆续在JACS、ACS Catal、OL、CC等nature
index期刊上发表了8篇文章,主要涉及不对称氢化合成药物分子或者生物活性分子等方面的研究成果进展,在一定程度上推动了不对称氢甲酰化反应的发展和应用。

在有机催化发展的20年间,许许多多涉及亚胺的不对称催化反应都是通过手性磷酸解决的。四组分Ugi反应也涉及到亚胺,一个关键的中间体是亚胺,但是一直没有人能够利用手性磷酸(哪怕是其它类型的手性催化剂)成功实现催化不对称的四组分Ugi反应。背后的原因很复杂,包括反应体系组分多,反应复杂,立体控制难,尤其是背景反应强烈。谭斌团队独辟蹊径,采取了手性磷酸解决这个科学难题。

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手性磷酸是谭斌课题组的一项独门利器,课题组之前的很多创新成果都是使用该方法解决的。例如,2015年谭斌课题组实现了磷酸催化的不对称Passerini三组分反应。但是,即便手握利器,立体化学问题的解决也并非一蹴而就。

Q:请您谈谈上述科学研究向社会效益转化方面的前景?

简单来说,实验过程中的关键点和难点在于科研人员需要将一项指标,即对映体过量指标提升至90%及以上。然而刚起步的时候,该指标的结果要么是0要么是10%以下,一直无法达到需要的数值。团队成员们日复一日地更新实验设计,不断地实施实验和分析结果,对映体过量也只能从刚开始的0,慢慢提升至80%,始终没法达到预计的数值。这让谭斌团队成员们非常苦恼,研究也一度陷入僵局。

A:科学家的理想,是解决科学难题,同时又造福人类。因此,科研成果转化为产业是非常重要的,打个形象的比方,就是既可以放到书架上,还可以放到货架上。

谭斌表示,当时课题组的成员们都感到束手无策,但是仍然坚持攻关。他们坚持筛选条件,排查原因,把所有可以试的方法都尝试一遍。在最后关头,课题组意外地做出一种新型催化剂,他们决定试一试。结果是可喜的,使用了这一新催化剂后,对映体过量指标一下子做到90%以上。

氢甲酰化的工业化应用领域潜力很大,其中一个是可以做到增塑剂里面,就是让塑料变软的增塑剂,塑料其实很硬,把增塑剂放进去,可以让聚氯乙烯变得比较软。这一块在中国每年的需求量是几百万吨,中石化、中石油、中海油都需要,生产规模每年可以达到上百万吨。而不对称氢化的重要意义是可以运用到手性药物的合成。医药里面2/3的药都有手性,手性药物可以治各种各样的病,比如糖尿病、高血压。目前生物活性分子合成面临的比较复杂的一个问题是,涉及到立体化学的分子要怎么去高效、高选择性地创建它。我们团队的研究就是要融合前沿的药物绿色合成理论、先进的药物绿色合成方法与策略,借助催化剂和中间体实现药物的绿色合成,在通用名药方面实现若干重大药物高质量、低成本、低污染的绿色大规模生产。对药品生产企业来说,可降低浪费,提高利润;对于患者来说,让原本昂贵的重大药品价格变得低廉;对社会来说,降低了药品生产带来的污染。能够利用所学做一件影响民生、造福社会的事情,我觉得很有意义。

使用新型催化剂,立体选择性的四组分Ugi反应是实现了,但是他们并没有满足。谭斌认为这个反应的适用范围还有提升的空间,肯定还有路可走。于是,整个课题组不怕费工夫,又重头仔细再梳理了一遍实验过程。他们认为进一步扩展这个反应底物的组合,就可以更广普的方式解决问题。课题组的张健博士说:我们就是要做到更好。

Q:您的学生有没有参与到这项研究当中,他们在研究中发挥了怎样的作用?你觉得他们得到了怎样的成长与锻炼?

然而,改变底物的组合意味着需要改变整个实验和研究的方法体系(不同类型的亚胺反应性质差别很大),这对于团队来说是一个不小的挑战。但是,他们还是毅然地选择重新开始,对各种反应的条件进行了摸索。经过将近一年的探索,他们终于获得了满意的结果。他们的方法体系所适用的范围进一步得到了扩展。

永利皇宫网址,A:从本科生到研究生、博士后、研究型教授,他们每个人都在团队中发挥了不容忽视的作用。本科生在本科学习阶段能够进入实验室,即使开始做的只是一些辅助性工作,但对他们熟悉科研过程、为未来走上科研之路打下了良好的基础。对整个团队成员来说,实验的过程就是不断反复试错、探究和最终获得正确途径的曲折过程,这也是人才培养的过程,在这个过程中,每个人都提高了科研水平,也为以后独立创新积累了经验。

在实验完成后,文章进入了第一轮投稿过程。返回的审稿意见是希望作者能够提供充分的机理研究。但机理研究非谭斌团队的专长。

Q:
您是国际知名配位化学和金属有机化学家,同时又是我校的化学系主任。现在正值高考后学生选择报考各高校的紧张阶段,您对准备报考我校特别是准备攻读化学专业的学生有什么话想说?

为此,谭斌教授联合理论计算化学的大牛、加州大学洛杉矶分校的K.N.Houk教授在理论计算的层面对这一科学问题进行研究,获得到了详尽的反应机理和创新性的研究结论,也为相关研究提供了新思路。理论计算还表明,手性磷酸对于该项研究的成功至关重要。留美博士后余沛源在机理研究方面做了大量工作。

A:化学是现代科学的中心,我的研究领域涉及到高效、高选择性的催化合成。催化科学在化学科学中占重要地位,贡献了GDP的35%。我们的衣食住行都跟催化有关。药怎么做出来呢?就是通过催化化学反应形成新物质。我们穿的衣服的基本原材料也是经过化学催化来的,每天我们身体里的酶也都在催化,我们身体能量的获得也需要催化,化学变化跟催化息息相关,化学跟我们的生活息息相关。南科大在产学研这一块做得非常好,能够将化学发展与社会效益紧密地联系在一起,以培养学生扎实理论知识、较强实践能力、综合能力素养和较强的就业竞争能力为重点。我认为这是一个很好的机会,希望更多的学子能够来南科大,来化学系,感受这种创知、创新、创业的浓郁氛围。

从2015年开始这项研究,到2018年5月,这项研究终于画上了完满的句号。由于Ugi四组分反应具有高度原子经济性,步骤经济型以及汇聚式的合成等特点,它被广泛地应用于药物发现和杂环骨架、天然产物、大环化合物、聚合物以及其它一些功能分子的合成当中。如今,催化不对称Ugi四组分反应的实现,有望进一步促进化学以及相关学科的发展,例如不对称多组分反应的研究,大位阻手性磷酸在有机合成中的应用,基于亚胺的催化不对称反应的研究,药物发现,手性材料的开发,以及生命科学的研究等。

永利皇宫网址 5张绪穆教授和学生讨论

满怀昂扬热情 用不服输劲头做科研

科研核心:

谭斌认为:南科大除了在经费、设备和空间等方面提供强有力的保障外,周围同事的水平优秀,自己的团队好,是自己能步步向前的重要原因。

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2012年,谭斌加入刚刚起步的南方科技大学,校园的科研平台都还没有开始创建。谭斌率先组建团队开始研究。实际上,当时的谭斌团队更确切地说是谭、刘课题组,由谭斌与同系的刘心元教授两名年轻的学术带头人和若干名研究员组成。

配体在过渡金属催化的不对称合成中,占有举足轻重的地位,新型手性配体的设计与合成一直是有机合成中最具挑战性的研究热点之一。由于手性螺环骨架配体结构上的刚性和稳定性,其在不对称合成中被广泛应用。自周其林院士及其团队对基于1,1′-螺二茚-7,7′-二醇骨架的手性螺环配体的开创性研究以来,这一领域取得了重大进展。但是由于缺乏有效的构建螺环骨架的方法,对SPINOL骨架的结构改造具有一定难度。由于C-O键,尤其是C-O键键长比碳碳键要短,其课题组设想用更具负电性的O原子取代碳原子可能对SPINOL的结构特别是二面角产生很大的影响。

当时,谭斌和刘心元除了共享资源,研究课题不分你我,就连每周的组会都是一起开的。两位年轻人在科研路上结伴同行,相互激励、促进,并取得一次又一次的成功,成就了一段情同手足的佳话。后来,在国内有机化学领域崭露头角的这两位年轻学者,虽然研究方向不同,但仍像刚起步那样,不忘初心、携手共进。

永利皇宫网址 7O-SPINOL的高效合成和拆分

现在,谭斌教授慢慢组建起了自己团队。成员们来自五湖四海,但是能进入谭教授团队的科研人员,除了自身足够优秀,他们身上都得有一股不服输的劲头,都揣着昂扬的科研热情。

合成SPINOL的关键步骤在于酸催化的分子内双Friedel-Crafts反应,而这种方法不适用于O-SPINOL的合成。由于引入螺环季碳中心是合成的关键,课题组认为可以在早期阶段引入季碳中心,随后进行C-O
偶联构建氧杂螺环骨架结构。以商业可得的1,3-二氟苯为起始原料,经两步简单反应得到二芳基取代的乙醛3,然后与多聚甲醛通过改良的Aldol/Cannizzaro串联反应合成关键化合物二醇4。随后,4经分子内和分子间双SNAr反应定量生产螺环化合物6,其在Pd/C下氢化得到外消旋体二酚7。最后,利用L-脯氨酸将O-SPINOL的两种对映体进行拆分,并且作者也得到了-SPINOL的晶体,通过X衍射分析进一步确认了其结构和绝对构型。通过结构上的比较课题组发现O-SPINOL和SPINOL在结构上有很大的差别,两个酚羟基氧原子之间的间距达到了4.822
Å,远远大于SPINOL (3.394 Å)

他们和谭斌一样,是一群有志攀登科研高峰的南科大人。他们和谭斌教授一起做科研,经历了没有实验室就去借用教学实验室,没有核磁共振仪就骑自行车去邻近单位借用的艰苦时期。那时的他们没有放弃,坚持敢想肯干,为了整个课题组一致的目标不断试错、不断调整,最终确立了不对称轴手性化学主攻方向,为后来的一步一步成功奠定了基础。

永利皇宫网址 8O-Spinol和Spinol结构上的差异

在这次的研究过程中,南科大培养的博士研究生张健是主攻手。他攻坚克难,在解决反应过程中的关键问题中发挥了重要作用。从设计新条件到实施实验,再到整理实验数据,大部分的工作都由他来完成,两个最关键的磷酸也是由张健设计合成的。为了采集高温核磁数据,张健曾通宵达旦伏在核磁实验室的电脑前进行收集。在实验初期,进展不顺利的时候,他也曾有过放弃该课题的念头,不过谭斌每次都会提出宝贵意见,并鼓励他再尝试一下其它方法。

永利皇宫网址 9Bringmann内酯直接不对称氢化

谭斌说:这些工作都需要花费大量的时间和精力去完成,并且还要耐得住性子。当实验逐渐上轨后,我基本就没有给太多建议,都是让学生们自己思考,并且顺着一直往下走,这也是我培养学生的方式。

轴手性联芳基化合物在天然化合物中普遍存在,并且在催化剂设计中广泛应用,因此,这类化合物受到化学家们越来越多的关注。Bringmann最早开发的对构型不稳定的桥联二芳基内酯动态动力学拆分的方法是合成这类化合物的有效策略之一。由于两个阻旋异构体处于快速平衡中,Bringmann内酯可在手性催化剂存在下立体选择性还原得到高对映选择性的手性联芳基二醇产物。然而,该反应通常需要化学计量的手性CBS试剂才能实现完全转化,催化反应仅有一例报道。随后,Yamada等人在手性钴催化剂以及过量的添加剂催化下,利用NaBH4实现了催化不对称还原。但利用H2作还原剂,在过渡金属催化下进行Bringmann内酯的不对称氢化仍然充满未知与挑战。

三年磨一剑,研究终于取得好的成果,谭斌教授和他的助手们很兴奋。但是他们并没有松懈下来。谭斌表示:我们不仅善于利用手性磷酸,更擅长发展手性磷酸。近年,课题组发展了一些合成手性磷酸的新方法,并以合作的方式转让技术给国内的试剂公司。现在,他的团队正在发展新的手性磷酸。

永利皇宫网址 10配体和催化剂考察

文章链接:

为了实现上述转化,课题组筛选了f-amphox、f-amphol、f-ampha以及Noyori类型的催化剂和配体,发现均不能催化该反应。幸运的是,使用课题组自己发展的O-SpiroPAP
L4为配体,
[IrCl]2为金属前体,可以以98%的收率和98%的ee值得到目标产物。在最优条件下,作者考察了底物的适用范围,发现对各种取代类型的底物,均能以优秀的收率和对映选择性得到目标产物。

永利皇宫网址 11该反应的底物普适性

文字:张健 夏莹莹

此外,课题组对该反应的手性诱导的机理进行了详细的研究,发现在该反应中存在两个动态动力学拆分过程,两个动态动力学拆分对产物对映选择性的贡献,因底物结构的差异而有所不同。

该研究得到了南方科技大学科研启动经费、南方科技大学校长卓越博士后基金以及深圳市科创委、国家自然科学基金的大力支持。

论文链接:

文字:刘卉 苗雪宁

图片:王凯强

视频:郑艺俊

主图设计:丘妍

(科研核心部分由张绪穆课题组提供)

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